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Fernando H. Huarte

Los cambios vasculares en la fisiopatología de las enfermedades en pequeños animales

Las nuevas teorías neurocirculatorias desde un enfoque clínico

UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SALTA

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FERNANDO H. HUARTE

LOS CAMBIOS VASCULARES EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES EN PEQUEÑOS ANIMALES

LAS NUEVAS TEORÍAS NEUROCIRCULATORIAS DESDE UN ENFOQUE CLÍNICO

Huarte, Fernando Hernán

Los cambios vasculares en la fisiopatología de las enfermedades en pequeños animales: las nuevas teorías neurocirculatorias desde un enfoque clínico / Fernando Hernán Huarte. - 1a ed . - Salta : Universidad Católica de Salta. Eucasa, 2019.

Libro digital, EPUB

Archivo Digital: descarga y online

ISBN 978-950-623-176-7

1. Fisiología Veterinaria. I. Título.

CDD 636.0892

Publicación con referato

Recibido: diciembre de 2016

Aceptado: abril de 2017 (Res. Rectoral N° 1369/18)

Para citar este libro:

Huarte, F. H. (2019). “Los cambios vasculares en la fisiopatología de las enfermedades en pequeños animales. Las nuevas teorías neurocirculatorias desde un enfoque clínico”. Salta: EUCASA (Ediciones Universidad Católica de Salta).

Diseño interior y de cubierta: Josefina Caro & Mercedes Campo

© 2019, por EUCASA (EDICIONES UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SALTA)

Colección: EUCASA Base.

Domicilio editorial: Campus Universitario Castañares

CP.: 4400 Salta, Argentina

Web: www.ucasal.edu.ar/eucasa

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e-mail: eucasa@ucasal.edu.ar

Depósito Ley 11.723

ISBN: 978-950-623-176-7

Digitalización: Proyecto451

Este libro no puede ser reproducido total o parcialmente, sin autorización escrita del editor.

.listado de ilustraciones

Capítulo 01 | Generalidades

  1. Diagrama de tensión/deformación
  2. Arteriolas distales y unidades microcirculatorias
  3. Arteriolas de 3º orden y derivadas. Vasomoción
  4. Compartimentos del organismo
  5. Fuerzas de Starling
  6. Curvas de presión en el vasa vasorum
  7. Control de los niveles de oxígeno por el SNC
  8. Organización de las columnas motoras en el hombre
  9. Formación reticular
  10. Receptor colinérgico nicotínico α7-RnAch
  11. Vías colinérgicas antiinflamatorias
  12. Eje simpático-mielo-vascular
  13. Eje cerebro intestinal- intestino cerebral
  14. Resumen esquemático de interacciones conocidas entre las ERO y los canales de K+
  15. Reacciones generadoras de ERO en la mitocondria
  16. Estructura molecular del canal de Ca2+ sensible al 1.4.5-trisfosfato de inositol (IP3R)
  17. Dinámica de los flujos de calcio dependientes de IP3R en la vasoconstricción
  18. Dinámica de los flujos de calcio dependientes de IP3R en la vasodilatación
  19. Esquema general: gasotransmisores
  20. Vías del CO y ON
  21. Enzima ONSe
  22. Cadena de reacciones secundarias al EZ
  23. Biosíntesis del H2S
  24. ERO y ERN
  25. FHDE
  26. Receptores de VEGF
  27. Receptores tirosina-quinasa
  28. Complejo modular de RTK
  29. Complejo MAPK
  30. Activación de S6K-mTOR
  31. Vías activadas por VEGFR2
  32. Akt/mTOR: acciones pro-angiogénicas y anti-angiogénicas
  33. HIF-α
  34. Receptores de TGF-β serina/treonina-quinasas tipos I y II.
  35. Vías activadas por TGF-β
  36. Vías de transducción de BMPs
  37. AMPc

Capítulo 02 | Niveles de integración in situ y fases de respuesta vas cular al desafío

  1. Citoesqueleto de las CEs
  2. Síntesis de las uniones presentes en el endotelio
  3. Uniones estrechas
  4. Complejo CEV
  5. Balance de las funciones endoteliales
  6. Activación endotelial postinjuria en vasos con turbulencias y vasos con flujo laminar
  7. Uniones adherentes en el reposo y aumento de la permeabilidad
  8. Esquema general de situación: endotelio funcional y disfuncional
  9. Métodos para evaluar la funcionalidad del endotelio
  10. Zonas proateroscleróticas en los grandes vasos
  11. Origen del músculo liso vascular
  12. Contracción del ML y ME
  13. Inervación perivascular
  14. Esquema genealógico de las células mieloides
  15. Esquema genealógico de células progenitoras vasculares
  16. Nicho vascular-osteoblástico
  17. Nichos de células madre
  18. Nicho de CsM perivasculares
  19. Mapeo de precursores de CsML
  20. Transplante cruzado de sectores aórticos aterosusceptibles
  21. Diferenciación de células mieloides bajo condiciones fisiológicas
  22. Rol de las células mieloides angiogénicas
  23. Origen y vías señalizadoras de las CsMDS en la sepsis
  24. Tensegridad
  25. Modelo de interacción de la endorepelina
  26. Integrinas

Capítulo 03 | Fases de respuesta al desafío vascular (I)

  1. Esquema general de la Fase I
  2. Flujo intravascular: modelo físico
  3. Curvas de viscosidad vs. entrega de oxígeno
  4. Estrés por cizallamiento
  5. Curva pletismográfica de pulso
  6. Curva PMG de pulso, EKG y FKG
  7. Diferentes curvas de pulso
  8. Modelo de CML (mecanismos efectores de la contracción)
  9. Retroalimentación de señales entre el nivel I y II
  10. Ciclo del ON de origen dietario
  11. Conducción propiovascular de impulsos
  12. Conducción propiovascular de impulsos (modelo fisicoquímico)
  13. Producción de fuerza motriz: mecanismos de potenciación
  14. Vasodilatación hipóxica
  15. Cambios vasculares en el miocardio canino
  16. Cambios vasculares en el miocardio de la rata
  17. Relación entre la eficacia de la regulación del tono vascular por O2 / CO2 y el índice de ventilación-perfusión
  18. Balance entre la demanda y la entrega de oxígeno

Capítulo 04 | Fases de respuesta al desafío vascular (II)

  1. Esquema general de la Fase II
  2. Cascada del complemento
  3. Regulación de la disrupción intercelular del complejo cadherina endotelio vascular
  4. Proliferación y migración de CEs
  5. Fases de la neovascularización
  6. CEsP y MPAEs
  7. Vías inductoras de movilización, modulación funcional y apoptosis (CEsP y las CEs)
  8. Angiogénesis en el tejido adiposo
  9. Rol de las leptinas en la angiogénesis
  10. Estrés y angiogénesis en el tejido adiposo
  11. Inhibición del factor de Kruppel por parte de la Ang-II
  12. Fuerzas que actúan en la pared vascular
  13. Principio de Bernoulli
  14. Caracteres del flujo intravascular
  15. Ventana REDOX
  16. Reclutamiento de macrófagos en la angio/linfangiogénesis

Capítulo 05 | Fases de Respuesta al desafío vascular (III)

  1. Esquema general de la fase II-c
  2. Vías dependientes de TGF-β transformadoras del fenotipo endotelial
  3. Vías canónica y alternativa de TGF-β
  4. Cambios fenotípicos desde el fibroblasto al miocito
  5. Efectos de la inervación perivascular simpática sobre el fenotipo de CsML
  6. Estrés mecánico parietal: el flujo hemodinámico regula las funciones de las CsML
  7. Mecanotransducción
  8. Perfil de factores implicados en la transición pericito-miofibroblástica
  9. Rol de los mastocitos en reclutamiento de fibroblastos
  10. Mastocitos e inflamación neuroinducida

Capítulo 06 | Bioactividad rítmica: ritmos circadianos y oscilación vasomotriz

  1. Circuitos de retroalimentación transcripcional del reloj circadiano de los mamíferos
  2. Superposición de las redes nutricional y circadiana
  3. Rol de Heme en la activación de Rev-erb-α
  4. Modulación circadiana del ciclo celular

Capítulo 07 | Metabolismo y sistema vascular

  1. Transporte de AG en el endotelio de los tejidos periféricos
  2. Síndrome metabólico, microvasculopatía é insulinorresistencia
  3. Flujo de la sangre en el músculo esquelético in vivo bajo diferentes condiciones
  4. Interacción entre células endoteliales y células beta pancreáticas
  5. Disfunción endotelial por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
  6. Esquema de las vías de señalización de la insulina en el endotelio
  7. Disfunción endotelial en los vasos del SNC secundaria a hiperglicemia
  8. Acciones no-genómicas de la hormona tiroidea

Capítulo 08 | Falla circulatoria sistémica y síndromes asociados

  1. Secuencia de eventos en el curso del SDOM
  2. SDOM en la especie canina
  3. Simbiosis microbiota-hospedador en el estado de salud y disbiosis en la enfermedad
  4. Fisiopatología del edema cardiogénico
  5. Barrera hematoencefálica en el SDOM

Capítulo 09 | Cambios vasculares en el distrés y la infección

  1. Origen y función de los glucocorticoides
  2. Células CAR
  3. Eje SMV
  4. Eje cerebro intestinal-intestino-cerebral
  5. Factores asociados al equilibrio entre la microbiota y el hospedador
  6. Estrés celular: prototipo de respuesta general
  7. Estrés del RE
  8. Elementos de la cadena respiratoria
  9. Canales mitocondriales reguladores de la homeostasis REDOX
  10. Regulación de la producción de especies reactivas por el Ca2+ en la mitocondria
  11. Biogénesis mitocondrial
  12. Funciones de los NRFs
  13. Funciones de PGC-1α
  14. Estrés mitocondrial
  15. Señalización retrógrada
  16. Rol integral de las especies reactivas de oxígeno en el estrés celular
  17. Hormesis mitocondrial
  18. Incremento hormético de las capacidades de respuesta celulares
  19. Optimización hormético-dependiente del funcionamiento celular
  20. Mecanismos operantes en los cambios del hueso asociados a la edad
  21. Rol diverso de las mitocondrias de las células endoteliales en respuesta al estrés
  22. Comparación de respuestas entre dos experimentos (LC vs LPC)
  23. Cambios en el hígado post-lesión por LC
  24. Cambios en el hígado post-lesión por LPC
  25. Producción de ERO mitocondriales en la I/R
  26. Pre y Postcondicionamiento isquémico
  27. Post-condicionamiento isquémico remoto

Capítulo 10 | Dolor

  1. Neurotransmisión
  2. Alteración de la neurotransmisión
  3. Sección sagital paramediana del cerebro de un vertebrado
  4. Alteración del procesamiento del dolor en la enfermedad neurológica
  5. Alteraciones neurológicas en el dolor crónico
  6. Imágenes cerebrales asociadas al procesamiento algésico

Conclusiones

  1. Esquema general de la fisiopatología neurocirculatoria

.advertencia

Ars longa, vita brevis (primer aforismo de Hipócrates: largo es el arte, breve la vida). La medicina actual es prácticamente inabarcable y debemos comprender esta limitante antes de aproximarnos a un tema complejo como el de este libro. En las páginas que siguen solo veremos una aproximación a unos pocos mecanismos fisiopatológicos que sirven para entender los procesos que discutiremos, pero que no totalizarán el problema. El enfoque que utilizaremos para dicha aproximación es eminentemente clínico. El enfoque clínico es útil para este análisis porque el examen clínico es el escenario más propicio para observar y pensar estos fenómenos fisiopatológicos. El objetivo general será entonces -sin pretender bajo ningún aspecto limitar o agotar los contenidos, el análisis y el razonamiento- tan solo considerar algunos principios seguros para que abordemos estas cuestiones conforme al conocimiento que se detalla en la bibliografía utilizada, disponible al momento de la redacción de este trabajo.

.prólogo

Este libro busca analizar los conocimientos disponibles en la actualidad en torno a la idea central de la microhemodinamia y la neurobiología como ejes esenciales de la fisiología y la fisiopatología. En razón de que estas nuevas formas y elementos de análisis del problema fisiopatológico pierden gran parte de su atractivo si los desvinculamos de la fuente y el objeto del conocimiento, el desarrollo del texto remite o hace referencia directa o indirectamente a los desafíos cotidianos que se enfrentan en el examen clínico que se realiza comunmente en el consultorio.

Considero que la clínica, aunque no tiene por supuesto nada que ver con el orden de lo experimental, debería ser valorada como una especie de la investigación aplicada, ya que los propios pacientes son una fuente inagotable de conocimiento. De hecho, la guía fundamental, el “hilo de Ariadna” que conduce este trabajo surge del análisis de las observaciones hechas en mis propios pacientes, sustentadas en la bibliografía científica, un método de aprendizaje de gran potencia que creo que los clínicos utilizamos siempre, consciente o inconscientemente. Otra fuente de análisis imprescindible que debo poner en valor aquí son las opiniones, preguntas y sugerencias de los profesores, colegas y alumnos que tengo el privilegio de conocer en mi tarea profesional y docente, sin las cuales, posiblemente no hubiera podido elaborar este trabajo. La bibliografía consultada está disponible en gran medida en los buscadores científicos más conocidos de Internet, por eso al pie de cada cuestión planteada está cuidadosamente suscrita la cita correspondiente para que el lector pueda hacer su propio análisis de la fuente original, excepto en lo referido a la clínica, que en gran parte deviene de mi experiencia.

Debo advertir que este libro representa una tarea apenas iniciada; la diversidad y complejidad de los temas abordados excede ampliamente las posibilidades en tiempo, competencias y conocimientos de una sola persona, por cuanto pido disculpas al lector por numerosas cuestiones que plantearé aquí, pero no están debidamente desarrolladas, por los motivos expuestos. De cualquier manera considero útil dejar a disponibilidad interrogantes y objeciones a prácticas, ideas y metodologías instaladas en nuestro acervo científico; quedará a juicio de cada uno tomar o desechar y aún continuar las discusiones aquí planteadas.

Por último, quiero agradecer a mis profesores, a los que están y a los que ya se fueron, porque han sabido guiarme y hacerme ver las cosas que me iniciaron en este apasionante camino del conocimiento.

Médico Veterinario Fernando H. Huarte

.introducción

Los médicos, cuando sajan y cauterizan, se quejan de que no reciben una paga en absoluto digna. Ellos, que hacen lo mismo (que las enfermedades).

Heráclito de Éfeso (B 58 D.-K.) 500 a.C. aprox.

En el presente trabajo se ofrece un estudio sistemático y funcional centrado en el sistema circulatorio periférico conjuntamente con sus moduladores mayores. Consideramos aquí a la microcirculación como un efector por excelencia de las respuestas elaboradas en el sistema nervioso central (SNC) a los desafíos (vg: injuria tisular, estrés injuriante tisular, etc.), siendo este hecho suficiente para juzgarlo como un elemento de la mayor importancia en el estudio de la clínica de nuestros pacientes.

El conocimiento clásico de la fisiología médica carga con un serio problema desde sus comienzos: obliga a “separar y disecar” un sistema esencialmente unitario, el organismo de los vertebrados superiores, en donde la propiedad excluyente es la más absoluta integración de las funciones. El conocimiento fisiológico actual surgió gracias a siglos de intensa investigación, pero los objetivos del investigador son diferentes a los del clínico: el primero separa los elementos del sistema para controlar al máximo las variables, en tanto el segundo necesita interpretar los signos emanados de la integralidad del paciente y su entorno. Los clínicos necesitamos, en la medida de lo posible, evaluar elementos comunes a todo el sistema.

Las investigaciones actuales revelan a la unidad neurovascular como la estructura elemental de respuesta a los desafíos orgánicos que permite no sólo satisfacer las solicitudes metabólicas, sino también reaccionar ante los estímulos ambientales mediante acciones elaboradas por el SNC, proveyendo además capacidades regenerativas y defensivas, entre otras. La unidad neurovascular elabora y transduce respuestas en un contexto de intercambio de información de alta sensibilidad provista por el ambiente (en sentido amplio, incluyendo el microbioma intestinal, los ciclos de luz-oscuridad, la vida psíquica, etc.) y el propio organismo.

Las unidades neurovasculares son un elemento esencial de todos los sistemas orgánicos (corazón, pulmones, huesos, cerebro, piel) y su estudio permite acceder a una discusión diferente en el análisis de la fisiología y de las enfermedades asociadas a sus desórdenes. Sin desechar el enfoque clásico, evidente soporte del conocimiento médico actual, en este libro intentaremos profundizar en algunos de los mecanismos comunes a todas las respuestas neurocirculatorias que observamos en los organismos que estudiamos y tratamos como médicos veterinarios.

Así, vamos a “dar un salto” desde la macrofisiopatología de órganos a una microfisiopatología que ya no reconoce barreras tisulares. El objetivo: apuntar a una clínica y terapéutica basadas en un más profundo conocimiento de los mecanismos operantes en nuestros pacientes.

.... / ….

En nuestra aproximación a la clínica enfocada desde los cambios neurovasculares, trataremos de identificar algunos componentes necesarios en la producción de la enfermedad: el estrés y los cambios adaptativos en la macro-microcirculación. El dolor es un tercer elemento de capital importancia que influye amplificando y modificando las otras dos respuestas. Luego se suma el resto de los elementos, sea una infección, un déficit en la reparación del tejido, un trastorno neurológico, etc. Este “punto de partida” que propongo aquí busca evitar un prejuicio que determina la preeminencia de la etiología sobre el comportamiento orgánico en el proceso que determina el resultado final (enfermedad o sostenimiento del estado de salud); este sesgo del análisis, acaso producto de la influencia inevitable de gigantes del desarrollo científico como Koch y Pasteur, o de la conmocionante introducción de los antibióticos a fines de la Segunda Guerra Mundial, o de la dominante posición que han asumido los laboratorios de la industria farmacéutica en la medicina contemporánea, lleva a menudo a efectuar las terapias tratando al agente etiológico “pensando en la etiología”, en lugar de tratar a nuestro paciente pensando en nuestro paciente. Aquí haremos hincapié en el reconocimiento no sólo de la etiología sino principalmente en los procesos sistémicos que dan soporte a estos eventos, incluyendo el aumento de la vulnerabilidad a la injuria y la respuesta somática resultante (típica del estrés sostenido), para dar la posibilidad de actuar enfocando la terapia hacia la corrección de estas situaciones además de la anulación, si fuera posible, del agente causal o de sus efectos inmediatos.

¿Cuáles son los procesos que hacen que el sujeto quede “marcado” luego de experimentar el estrés y acabe enfermando? ¿Existen “respuestas adaptativas” cuyo defecto deteriore las capacidadades del organismo lo suficiente para iniciar el ciclo de la enfermedad? ¿Por qué algunos individuos toleran el estrés y otros acaban enfermando? Estas preguntas serán solo una guía para este limitado recorrido que haremos por el impresionante cúmulo de datos científicos que tenemos disponibles en la actualidad; es decir, dado que por su profundidad, por su dificultad, posiblemente no podamos darles una respuesta completamente satisfactoria, nuestro objetivo primario será apuntar a resolver estos interrogantes sosteniendo una premisa: distinguir claramente los procesos que afectan las unidades neurovasculares en la enfermedad, o más suscintamente, preguntar sobre los cambios (o las enfermedades) de la unidad neurovascular que suceden en los cuadros fisiopatológicos estudiados.

Y asimismo, ¿porqué hacernos estas preguntas, habiendo todo un desarrollo de otros temas de gran relevancia desde donde se puede estudiar el proceso salud-enfermedad? En este trabajo vamos a plantear que en el razonamiento de la fisiopatología, el análisis de la macro y micro hemodinamia debe anteceder al resto. Porque la base o el punto de partida efectivo de los procesos fisiopatológicos esenciales reside en el sistema neurovascular (hágase la necesaria distinción entre agente causal y reacción orgánica, que es la que nos interesa aquí). Por lo tanto, será más difícil abordar el problema desde una perspectiva originaria si salteamos este paso, el estudio de los cambios neurocirculatorios en la fisiopatología de la enfermedad. En este punto de partida también situamos los procesos regenerativos, un tópico en franca expansión en la literatura científica actual.

En definitiva, si no analizamos el problema desde su origen en el organismo, a menudo no será posible resolver más que las consecuencias del proceso nosológico, limitando el alcance de nuestra terapia fáctica y metodológicamente.

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